Moses Cleaveland, nhân viên khảo sát địa chất của lãnh thổ Connecticut Western Reserve, tới cửa sông Cuyahoga vào năm 1796 và sau đó quyết định xây dựng làng ở đấy trở thành Cleveland. Thành phố này được đặt tên theo ông.

Sông Cuyahoga là một trong những địa mạo được sử dụng để định ra "Biên giới Hiệp ước Greenville". Từ 1795, Hiệp ước Greenville đặt biên giới cực tây của nước Mỹ trong thời gian vài năm.

Vụ cháy và vấn đề môi trường

Sông Cuyahoga bị cháy lần đầu tiên vào năm 1936 khi tia lửa của đèn hàn đốt cháy mảnh vụn và dầu mỡ nổi trên mặt sông. Sông này bị cháy vài lần nữa cho đến 22 tháng 6 năm 1969, khi vụ cháy trên sông này thu hút sự chú ý của tạp chí Time. Tạp chí này miêu tả sông Cuyahoga là con sông mà "rỉ thay vì chảy" và kể rằng người ta "không chìm chết" mà "thối rữa" ở sông này.[3]

Vụ này gây ra một loạt chương trình kiểm soát ô nhiễm, dẫn đến Đạo luật Nước sạch (Clean Water Act), Hiệp định về Chất lượng Nước Ngũ Đại Hồ (Great Lakes Water Quality Agreement), và sự thành lập của các Cơ quan Bảo vệ Môi trường (EPA) cấp liên bang và tiểu bang. Vì thế, Cơ quan Bảo vệ Môi trường Ohio đã tập trung vào việc dời những nguồn điểm (point sources) khỏi sông Cuyahoga vào những năm gần đây. Vụ cháy và việc dọn sạch sông này được chỉ đến trong hai bài hát "Burn On" (1972) của Randy Newman và "Cuyahoga" (1986) của R.E.M.

Chất lượng nước đã cải tiến nhiều; vì vậy, sông Cuyahoga được vào danh sách 14 Sông Di sản Mỹ (American Heritage Rivers) năm 1998. Tuy nhiên, vẫn còn ô nhiễm trong sông này, bao gồm những vấn đề nguồn không điểm, giếng thu xả tràn (combined sewer overflow, CSO),[4] và nước đọng do đập chặn sông. Vì thế, Cơ quan Bảo vệ Môi trường phân loại một số khúc của lưu vực sông Cuyahoga là một trong 43 vùng quan tâm Ngũ Đại Hồ (Great Lakes Areas of Concern).